• Sal Divita: Cyrax, Sektor, Smoke y NightWolf
• Eddie Wong: Liu Kang
• Richard Divizio: Kabal y Kano (x2) [MK1 + MK3] +
• Tony Marquez: Kung Lao (x2) [MKII + MK3] +
• Michael O'Brien: Kurtis Stryker
• John Parrish: Jackson "Jax" Briggs (x2) [MKII + MK3] +
• John Turk: Shang Tsung, Unmasked/Classic Sub-Zero, Rain,
   Ermac, Reptile, Scorpion, Noob Saibot, Human Smoke y Chameleon
• Chris Alexander: Johnny Cage *
• Lia Montelongo: Sindel
• Kerri Hoskins: Sonya Blade
• Becky Gable: Mileena, Kitana, Jade y Khameleon
• Brian Glynn: Shao Kahn (Voz de Steve Ritchie)
• Carlos Pesina: Raiden [MK1] +

* Único actor al que le realizaron la grabación de movimientos (mo-cap) en éste título. El resto fué tomado de las imágenes realizadas para las entregas anteriores (MKII, MK3 & UMK3).

+ Se presentaron trajes alternativos por primera vez, pero para personajes seleccionados (4): Kano versión MK1, Kung Lao versión MKII, Jax versión MKII y Raiden versión MK1. Ésto se debe a que el resto de los actores ya no formaban parte del elenco, siendo así excluídos los ninjas masculinos de MK1 y MKII representados por Daniel Pesina y femeninas de MKII por Katalín Zamiar, Sonya de MK1 por Elizabeth Malecki, Liu Kang de MK1 por Ho Sung Pak y Shang Tsung por Phillip Ahn M.D. De hecho, el escenario Warrior Shrine fué removido por hacer presencia de las estatuas de los personajes de MK1 (interpretados por dichos actores que ya no formaban parte del cast de Midway).